非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，其主要特征为肝脏中过量脂肪堆积，与肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征密切相关。肠道菌群失调及其代谢产物被证实是驱动NAFLD发生发展的重要因素，通过“肠-肝轴”影响肝脏的脂质代谢与炎症状态。因此，调节肠道微生态和结肠代谢成为NAFLD干预的新靶点。
近年来，”保温杯里泡枸杞“，已经成为了无数人养生的新方式。2025年10月，西北大学岳田利教授及其团队于Phytomedicine期刊上发表了题为“Lycium barbarum L. polyphenols improve HFD-induced NAFLD through liver and colon metabolism and intestinal microbiota: potential role of methionine cycle”的关于枸杞多酚的研究文章。该研究综合利用代谢组学、16S rRNA测序、网络药理学及分子对接等技术，系统探究了枸杞多酚（LBP）改善高脂饮食诱导的NAFLD的作用机制。研究发现，LBP不仅能直接改善肝脏脂肪堆积和炎症，还能通过调节肠道菌群与结肠代谢，恢复关键的蛋氨酸循环平衡，从而在“肠-肝轴”层面发挥多靶点保护作用。这项研究为将枸杞开发为预防或辅助改善NAFLD的功能性食品提供了重要的科学依据。
展开剩余83%本研究首先从宁夏中宁产的枸杞中提取并纯化多酚（LBP），并通过超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-HRMS）鉴定了其主要成分。随后，采用高脂饲料联合5%果糖水喂养C57BL/6J雄性小鼠10周，构建NAFLD模型，并设置低、中、高剂量LBP干预组及阳性对照（水飞蓟宾）组。研究综合运用了肝脏与结肠组织病理学、生化指标检测、非靶向代谢组学（分析肝脏、结肠组织及内容物）、16S rRNA测序分析肠道菌群、网络药理学预测靶点、分子对接模拟以及Western blot验证关键蛋白表达等多种技术手段，系统评估了LBP对NAFLD的改善作用及其机制。
1. 研究发现，枸杞多酚的主要活性成分为芦丁、黄芪苷、异槲皮苷、木犀草素和4-香豆酸
通过UHPLC-HRMS分析，研究人员从枸杞乙醇提取物中鉴定出15种多酚类化合物，其中芦丁、黄芪苷、异槲皮苷、木犀草素和4-香豆酸在相对含量中位列前五。尽管4-香豆酸属于酚酸而非黄酮类，但其含量突出，表明LBP的生物活性并非仅源于黄酮类物质。绝对定量结果显示，芦丁含量最高。通过与标准品对比保留时间、前体离子及碎片离子谱图，可靠地确认了这些成分的存在，为后续的机制研究奠定了物质基础。
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图1. UHPLC-HRMS分析揭示枸杞多酚（LBP）的化学特征谱
2. 枸杞多酚能显著改善NAFLD小鼠的肝脏与结肠病理损伤及糖脂代谢紊乱
LBP干预以剂量依赖的方式显著减轻了高脂饮食引起的小鼠体重过度增加和肝脏指数升高，改善了空腹血糖和口服葡萄糖耐量，表明其缓解了胰岛素抵抗。肝脏组织学显示，LBP减少了脂滴堆积、气球样变和炎症浸润。血清中ALT和AST水平降低，同时HDL-C升高、LDL-C降低，综合表明LBP有效改善了肝脏功能和脂质代谢稳态。结肠组织长度和粘膜完整性也得到恢复，提示LBP对“肠-肝轴”功能具有保护作用。
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图2. LBP对HFD诱导的NAFLD小鼠肝脏和结肠生化指标及组织病理学的影响
3. 枸杞多酚通过调节蛋氨酸循环关键酶，恢复肝脏甲基供体稳态
非靶向代谢组学分析发现，高脂饮食导致肝脏中S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平下降，而同型半胱氨酸（Hcy）和S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）积累，表明蛋氨酸循环紊乱。LBP干预显著逆转了这些变化，提高了SAM并降低了Hcy和SAH。Western blot结果显示，高脂饮食抑制了肝脏中蛋氨酸腺苷转移酶1A（MAT1A）的表达，而LBP补充能显著恢复其表达。MAT1A是合成SAM的关键酶，此结果从蛋白水平证实LBP通过激活肝脏蛋氨酸循环，改善甲基供体代谢失衡。
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图3. LBP对肝脏代谢及MAT1A表达的影响
4. 枸杞多酚重塑结肠代谢谱，并调节结肠蛋氨酸循环酶MAT2A的表达
对结肠组织及内容物的代谢组学分析表明，高脂饮食导致结肠中促炎脂质代谢物和微生物衍生毒素积累，而有益代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）前体减少。LBP干预逆转了这些紊乱，恢复了谷胱甘肽代谢，并降低了棕榈酰肉碱等脂质中间产物。同时，高脂饮食上调了结肠中MAT2A的表达，LBP则将其下调至正常水平。MAT2A的异常高表达与结肠甲基供体过度积累有关，LBP通过正常化MAT2A，协同调节结肠的蛋氨酸代谢与氧化还原平衡。
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图4. LBP对结肠代谢组重塑及MAT2A表达的影响
5. 枸杞多酚通过调节肠道菌群组成及功能，促进有益代谢产物生成
16S rRNA测序分析显示，LBP干预显著改变了NAFLD小鼠的肠道菌群结构。它增加了有益菌属的丰度，如与丁酸盐产生相关的毛螺菌科NK4A136群、与改善代谢相关的阿克曼氏菌（Akkermansia），以及具有抗炎作用的Alistipes等。同时，LBP抑制了高脂饮食诱导的潜在有害菌群（如Clostridium UCG-014）的扩增。靶向定量分析进一步证实，LBP显著恢复了结肠内容物中多种短链脂肪酸（如丁酸、丙酸、乙酸）的水平。这些有益菌及其代谢产物的恢复，有助于强化肠道屏障、调节免疫并支持宿主甲基供体代谢。
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图5. LBP对NAFLD小鼠肠道代谢组及短链脂肪酸的调节
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图6. LBP对肠道菌群的影响
6 分子对接证实枸杞多酚核心成分可直接作用于蛋氨酸循环关键酶
为探究LBP直接作用的分子基础，研究人员对含量前五的多酚单体与蛋氨酸循环中的四个关键酶（MAT1A， MAT2A， AHCY， MS）进行了分子对接模拟。结果显示，木犀草素和异槲皮素与MAT1A和MAT2A的结合能力最强，结合自由能较低，预测具有较高的抑制活性。其他成分如4-香豆酸也显示出一定的结合潜力。这一计算机模拟结果与Western blot实验中LBP上调肝脏MAT1A、下调结肠MAT2A的发现相互印证，提示LBP中的活性成分可能直接靶向调控蛋氨酸循环酶活性，从而恢复甲基代谢平衡。
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图7. 五种主要LBP多酚与四种蛋氨酸循环关键酶的分子对接模拟图，展示配体-受体相互作用及结合自由能
本研究系统阐明了枸杞多酚（LBP）改善高脂饮食诱导的NAFLD的多维机制。其主要通过以下协同途径发挥作用：1）直接改善肝脏表型：减轻肝脏脂肪变性、氧化应激和炎症；2）调节核心代谢通路：恢复肝脏和结肠中蛋氨酸循环稳态，纠正SAM/SAH代谢失衡，增强谷胱甘肽介导的抗氧化能力；3）重塑肠道微生态：增加阿克曼氏菌等有益菌丰度，促进短链脂肪酸等有益代谢物产生，抑制有害菌及毒素积累；4）多靶点分子作用：其活性成分（如木犀草素、芦丁等）可直接与蛋氨酸循环关键酶结合，调控其表达与活性。
该研究揭示了LBP作为“肠-肝轴”蛋氨酸循环双重调节剂的功能，不仅深化了对枸杞药用价值的科学认识，也为开发基于天然多酚的NAFLD预防与干预策略提供了坚实的理论依据和转化潜力。
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